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目次

【書評】 　白血病を含む造血器腫瘍は，現代の科学技術の進歩の恩恵を最も受けているエキサイティングな臨床分野の一つであり，その病態の捉え方や治療法が急速に進化している．『白血病治療マニュアル』は，1996 年に初版が出てから定期的な改訂を行い，実践的な血液臨床医のテキストとして好評を博してきた．今回の改訂第4 版では，遺伝子解析による層別化，新たに導入された分子標的薬，微小残存病変検出法とその意義など，現時点におけるエビデンスに基づいて明確で具体的な治療指針をそれぞれの分野の専門家が気合いを込めて書き記した素晴らしい内容となっている．わが国における白血病治療のための標準マニュアルの決定版として強く推薦する． 　白血病治療のさらなる成績向上が，網羅的遺伝子解析とそれに基づいた新規薬剤の開発により期待される一方で，白血病はクローン進化により最新の分子標的薬にもさまざまなメカニズムで耐性を獲得していくことが明らかになっている．したがって，今後は化学療法および同種移植など従来の治療に新規分子標的薬をどう組み込むか，さらに複数の新規薬剤を作用点，特性によりどう組み合わせるかなどの治療戦略の最適化も必要である．本書が本邦の白血病治療の信頼できるテキストとして，新たに産み出されるエビデンスに基づいて今後も継続してアップデートされていくことを期待する． 臨床雑誌内科128巻1号（2021年7月号）より転載 評者●九州大学医学部病態修復内科（第一内科）教授　赤司浩一 【改訂第4版の序】 　本書『白血病治療マニュアル』は1996年4月に大野竜三先生と小寺良尚先生の編集による初版の誕生後、好評を博し、改訂を重ねてきた。2009年4月に宮脇修一先生と中尾眞二先生の編集による改訂第3版が出版されたが、この度、11年振りに改訂第4版を上梓できることになった。 　白血病が治癒可能な疾患と認識されて久しいが、その治療成績の向上は抗がん薬を組み合わせた集学的治療の開発と造血幹細胞移植療法や補助療法の進歩によるところが大きかった。前回の改訂時は、imatinibの登場によってBCR-ABL1陽性白血病における画期的な治療成績の向上が明らかにされ、白血病治療に対する更なる分子標的薬の開発が期待された時であった。この10年間に、白血病の分子病態の解明が進み、多くの分子標的薬も実用化されてきた。ABL阻害薬は現在5種類が実用化され、さらにアロステリック効果による新たな阻害様式に基づく薬剤も開発されている。また、白血病の発症・進展に関与する異常分子を標的とした小分子化合物だけでなく、抗体薬物複合体やCAR-T、Biteなどの免疫療法薬の実用化も実現している。今後これらの新規薬剤と従来の殺細胞性抗がん薬の最適な組み合わせによって更なる治療成績の向上が期待できる時代となってきた。一方、AYA 世代の急性リンパ性白血病に対する小児型治療プロトコールの有用性が確認されたり、骨髄非破壊性前処置の進歩やHLA半合致移植の実用化がなされるなど、従来の化学療法や造血幹細胞移植においても多くの進歩が認められた。 　今回の改訂版では、こうした白血病の分子病態の進歩と、それに基づく層別化、新規薬剤、新規治療プロトコールを網羅するとともに、実臨床における治療指針、補助療法などを、それぞれの分野における第一人者の方々に執筆をお願いした。本書が白血病診療に関わる全ての方々にとって診療上の参考になれば幸いである。 　最後に、標準的治療の確立のために臨床試験に参加下さった患者さんと臨床スタッフの皆様、ならびに執筆をご快諾いただけた先生方に深謝いたします。 2020年9月 清井仁 宮本敏浩 【内容目次】 第I章　治療の前に 　1．白血病の治療指針 　　A　白血病の治療理念 　　B　白血病治療前の評価事項 　　C　急性白血病の治療方針 　　　1．急性骨髄性白血病 　　　2．急性リンパ性白血病 　　D　白血病の治療評価 　　E　同種造血幹細胞移植 　2．インフォームド・コンセント 　　A　がん告知におけるインフォームド・コンセント 　　　1．インフォームド・コンセントの基本的事項 　　　2．インフォームド・コンセントにおけるコミュニケーション・スキル 　　B　白血病診療におけるインフォームド・コンセントの注意点・留意点 　　　1．初発時のインフォームド・コンセント 　　　2．同種移植を含めた治療方針の検討 　3．薬剤用量の算定法－体表面積と体重kg当たり投与量 　　A　体表面積の算定方法 　　B　薬物動態に影響を与える因子 　　C　BSA以外の薬剤用量の算定方法 　　D　肥満者に対する薬剤用量の算定 　4．白血病の診断・治療に必要な遺伝子検査：precision medicineの実践に向けて 　　A　がん治療におけるprecision medicine 　　B　遺伝子異常の検出法について 　　C　がん遺伝子パネル検査の血液内科臨床における有用性について 　　　1．造血器腫瘍の「診断」におけるがん遺伝子パネル検査の有用性 　　　2．造血器腫瘍の「治療」におけるがん遺伝子パネル検査の有用性 　　　3．造血器腫瘍の「予後予測」におけるがん遺伝子パネル検査の有用性 　　D　今後の課題と展望 　5．免疫療法 　　A　抗白血病効果のメカニズム 　　　1．同種造血幹細胞移植後の抗白血病効果の発見 　　　2．T細胞と抗原認識 　　　3．T細胞への共刺激分子 　　　4．B細胞，NK細胞と免疫療法 　　B　白血病に対する免疫療法 　　　1．抗腫瘍性化学物質結合抗体 　　　2．blinatumomab 　　　3．キメラ抗原受容体T細胞（CAR-T）療法 　　　4．免疫チェックポイント阻害薬 第II章　治療のプロトコール 　1．急性骨髄性白血病（AML） 　　A　分子病態と予後 　　　A　AMLの発症機構 　　　　1．多段階白血化機構 　　　　2．AMLの多様性 　　　　3．クローン性造血と前白血病幹細胞 　　　B　病型分類 　　　C　予後分類 　　　D　今後の展望 　　　　1．白血病幹細胞特性と臨床的予後の関連性 　　　　2．機能的マルチオミクス解析 　　B　fit初発例の治療プロトコール 　　　A　寛解導入療法 　　　B　寛解後療法（CBF-AMLを除く） 　　　C　CBF-AMLにおける寛解後療法 　　　D　AMLにおける維持療法 　　C　unfit初発例の治療プロトコール 　　　A　“unfit”の定義 　　　B　cytarabine（Ara-C）少量療法 　　　　1．概要 　　　　2．実施上の注意 　　　C　CAG療法 　　　　1．概要 　　　　2．実施上の注意 　　　D　azacitidine（AZA）療法 　　　　1．概要 　　　　2．実施上の注意 　　　E　今後の展望 　　D　再発・難治例の治療プロトコール 　　　A　再発・難治の定義 　　　B　再発・難治AML治療の考え方 　　　C　救援化学療法 　　　D　救援療法の指針 　　　E　強力な再寛解導入療法 　　　　1．cytarabine（Ara-C）大量＋アントラサイクリン系薬剤 　　　　2．cytarabine＋etoposide＋mitoxantrone 　　　F　非強力化学療法，分子標的療法 　　　　1．gemtuzumab ozogamicin（GO） 　　　　2．FLT3阻害薬 　　E　急性骨髄性白血病に対する造血幹細胞移植 　　　A　第一寛解期における造血幹細胞移植の適応 　　　B　第一寛解期AMLに対する自家造血幹細胞移植 　　　C　再発・非寛解AMLに対する造血幹細胞移植 　　　D　高齢者AMLに対する同種造血幹細胞移植 　2．急性前骨髄球性白血病（APL） 　　A　分子病態と予後 　　　A　APLに認める遺伝子異常 　　　B　レチノイン酸受容体の機能 　　　C　PML-RARAの分子メカニズム 　　　D　ATRAの作用機序 　　　E　ATOの作用機序 　　　F　ATRA,ATOに対する薬剤耐性 　　　G　APLの予後 　　　H　APLにおける微小残存病変（minimal residual disease：MRD）の評価 　　B　初発例の治療プロトコール 　　　A　JALSG APL204試験の概要 　　　B　寛解導入療法 　　　　1．APL204プロトコールの寛解導入療法 　　　　2．播種性血管内凝固対策 　　　　3．分化症候群対策 　　　　4．治療効果判定 　　　C　地固め療法 　　　D　維持療法 　　　E　APL204試験の治療成績 　　　F　高齢者の治療 　　　G　ATRA＋ATO療法 　　C　再発・難治例の治療プロトコール 　　　A　再発・難治APLに対する救援薬 　　　　1．亜ヒ酸（三酸化ヒ素arsenic trioxide：ATO） 　　　　2．gemtuzumab ozogamicin（GO） 　　　　3．tamibarotene（Am80） 　　　　4．造血幹細胞移植（HSCT） 　　　B　国内における標準治療（JALSG APL205R）－65歳以下の移植可能症例－ 　　　　1．再寛解導入療法 　　　　2．髄腔内注入 　　　　3．地固め療法（第1，2コース） 　　　　4．地固め療法（第3コース）（末梢血幹細胞採取） 　　　　5．自己末梢血幹細胞採取（PBSCH） 　　　　6．自己末梢血幹細胞移植 　3．骨髄異形成症候群（MDS） 　　A　分子病態と予後 　　　A　分子病態 　　　　1．コピー数異常 　　　　2．遺伝子変異 　　　　3．病期の進展に関わる遺伝子変異 　　　　4．胚細胞変異 　　　B　予後予測因子 　　　　1．IPSS/WPSS/IPSS-R 　　　　2．LR-PSS 　　　　3．CMMLに対する予後因子 　　　　4．造血幹細胞移植後の予後因子 　　B　骨髄異形成症候群の治療プロトコール 　　　A　治療選択の概要 　　　　1．MDSの特徴 　　　　2．治療アルゴリズム 　　　B　予後予測と層別化 　　　　1．予後を規定する臨床的因子 　　　　2．予後予測スコア 　　　　3．予後予測スコアによる層別化 　　　C　低リスクMDSに対する治療 　　　　1．低リスクMDSに対する治療の考え方 　　　　2．支持療法 　　　　3．赤血球造血刺激因子 　　　　4．lenalidomide 　　　　5．鉄キレート療法 　　　　6．その他 　　　D　高リスクMDSに対する治療 　　　　1．高リスクMDSに対する治療の考え方 　　　　2．azacitidine 　　　　3．化学療法 　　　　4．その他 　　C　骨髄異形成症候群に対する造血幹細胞移植 　　　A　ガイドラインによるHSCTの適応 　　　B　患者に対するHSCT適応の判断 　　　C　HSCTを行う時期 　　　D　HSCTまでの橋渡し治療 　　　E　前処置 　　　F　ドナーと移植片 　　　G　GVHD予防 　4．急性リンパ性白血病（ALL） 　　A　分子病態と予後 　　　A　ETV6-RUNX1を伴うALL 　　　B　TCF3-PBX1を伴うALL 　　　C　KMT2A（MLL）融合遺伝子を伴うALL 　　　D　BCR-ABL1を伴うALL 　　　E　DUX4融合遺伝子を伴うALL 　　　F　ZNF384融合遺伝子を伴うALL 　　　G　MEF2D融合遺伝子を伴うALL 　　　H　BCR-ABL1-like ALL（BCR-ABL1以外のキナーゼ融合遺伝子を伴うALL） 　　　I　遺伝子病型と予後 　　B　初発Ph染色体陰性例の治療プロトコール 　　　A　ALL202-U 　　　　1．induction therapy（第1～5週） 　　　　2．consolidation therapy（第6～9週） 　　　　3．sanctuary therapy（第10～11週） 　　　　4．reinduction therapy（第12～15週） 　　　　5．reconsolidation therapy（第16～19週） 　　　　6．maintenance therapy（第20～98週） 　　　B　ALL202-O 　　　　1．induction therapy 　　　　2．consolidation therapy 　　　　3．maintenance therapy 　　　C　高齢者（65歳以上）の治療 　　C　Ph染色体陽性例の治療プロトコール 　　　A　JALSG Ph（＋）ALL208の寛解導入療法（15～64歳：ただし60歳以上は後述の減量規定あり） 　　　　1．治療遂行上の注意点 　　　B　JALSG Ph（＋）ALL208の地固め療法 　　　　1．地固め療法の開始基準 　　　　2．C1遂行上の注意点（ただし60歳以上はAra-Cの減量規定あり） 　　　　3．C2遂行上の注意点 　　　C　JALSG Ph（＋）ALL208の維持療法 　　　　1．維持療法の開始基準 　　　　2．治療遂行上の注意点 　　　D　JALSG Ph（＋）ALL208の造血幹細胞移植 　　　　1．移植遂行上の注意点 　　　E　JALSG Ph（＋）ALL208の中枢神経白血病の治療 　　　　1．治療遂行上の注意点 　　　F　治療中の微小残存病変（MRD）について 　　D　再発難治例の治療プロトコール 　　　A　再発難治Ph（－）ALL 　　　　1．化学療法 　　　　2．blinatumomab 　　　　3．inotuzumab ozogamicin 　　　　4．tisagenlecleucel 　　　　5．HSCT 　　　B　再発難治Ph（＋）ALL 　　　　1．TKI±化学療法 or TKI±corticosteroids 　　　　2．blinatumomab（TKI intolerant/refractory） 　　　　3．inotuzumab ozogamicin（TKI intolerant/refractory） 　　　　4．tisagenleceucel 　　　　5．HSCT 　　E　急性リンパ性白血病に対する造血幹細胞移植 　　　A　移植適応 　　　　1．Ph（－）ALL 　　　　2．Ph（＋）ALL 　　　　3．AYA世代 　　　　4．高齢者 　　　B　ドナー選択 　　　C　移植前処置 　　　　1．骨髄破壊的前処置（myeloablative conditioning：MAC） 　　　　2．強度減弱前処置（reduced-intensity conditioning：RIC） 　　　D　維持療法 　　　E　再発後の治療 　　　F　移植成績 　5．慢性骨髄性白血病（CML） 　　A　分子病態と予後 　　　A　慢性骨髄性白血病におけるPhiladelphia染色体 　　　B　CMLの進展に関わる遺伝子異常 　　　C　CMLの治療ターゲット候補分子 　　　　1．Wnt 　　　　2．Hedgehog 　　　　3．Alox5 　　　D　CMLの予後 　　B　慢性期慢性骨髄性白血病（CML-CP）の治療プロトコール 　　　A　治療方針 　　　　1．治療効果判定，忍容性に基づいた治療選択145 　　　　2．治療効果とその臨床的意義 　　　　3．TKIの長期投与に伴う有害事象について 　　　B　TKIの中止